Report Conferenza “SM e Ipotesi Vascolare”

Report Conferenza “SM e Ipotesi Vascolare”

19 marzo 2011 h. 11.30 c/o

Fondazione Mondino PAVIA


Relatore: Prof. Roberto Bergamaschi - Responsabile Centro SM

Il Prof. Bergamaschi si presenta, e ci pone subito una domanda:

CCSVI causa o concausa della SM?

”Per arrivare a parlare di CCSVI è importante però analizzare cosa si è studiato finora per poi metterlo in relazione con questa scoperta. Che cosa conosciamo oggi della SM?

-    La causa della SM è sconosciuta. La malattia è “multifattoriale”

Analizziamo nel dettaglio qs fattori

FATTORE GENETICO

Il rischio di contrarre la malattia è proporzionale al grado di parentela .
Ad es. I gemelli hanno più probabilità di contrarre la malattia e le probabilità scendono con il grado di parentela (fratelli, figli, cugini ecc..).

FATTORE AMBIENTALE

La distribuzione della malattia nel mondo è disomogenea.
Il rischio di contrarre la malattia aumenta se ci allontaniamo dall’equatore.

FATTORE INFETTIVO

Entra in gioco il “mimetismo molecolare”. Quando un virus attacca l’organismo, il sistema immunitario si attiva per debellarlo. Ora succede che alcuni componenti dei virus sono simili ai componenti della mielina.
Il sistema immunitario quindi, quanto attacca un virus tiene “in memoria” le informazioni e si confonde attaccando la mielina “somigliante” al virus.
Negli anni i virus sono stati analizzati tutti. Principalmente ci si è concentrati sull’Epstein Barr Virus (EBV), che ha delle caratteristiche molto simili alla mielina.
Dagli studi sembra che chi ha contratto EBV ha un maggiore rischio di contrarre la SM, quindi sembrerebbe che l’EBV abbia un ruolo importante nella SM.
A conferma di qs l’Università di Roma ha effettuato uno studio analizzando le placche della SM e ha ritrovato l’EBV in tutti i casi studiati.
Anche in Germania si è effettuato il medesimo studio che però non ha trovato l’EBV in nessuna della placche.
Perché succede questo?
QUANDO I METODI NON SONO CONFRONTABILI SI POSSONO AVERE RISULTATI MOLTO DISCORDANTI.
( e su qs aspetto il Prof. tornerà spesso).

Questi sono stati studi su piccoli numeri. In medicina contano “la ripetizione” e il numero di persone analizzate.

FATTORE FUMO

Il Prof. Ci mostra uno studio dove si è visto che un fumatore ha più probabilità di sviluppare la SM.


FATTORE VITAMINA D

Negli ultimi anni ci sono stati studi interessanti in qs senso che hanno dimostrato che bassi livelli di vitamina D provocano un aumento delle sostanze nocive nell’organismo.
Sappiamo che la vitamina D arriva dalla dieta e viene sintetizzata dal sole.
E’ interessante confrontare la cartina del fattore ambientale con qs studio. Vediamo infatti che le aree dove c’è meno sole sono quelle con la più alta incidenza di SM.
Per ora è stato effettuato uno studio su un campione enorme: circa 200.000 donne.
Coloro che hanno preso la vitamina D hanno visto diminuire significativamente (circa 60%) il rischio di contrarre la SM.
Bisogna studiare ancora in qs direzione, anche se il progetto ha una spesa e una portata enorme. Sicuramente sarà compensato al miglioramento della qualità della vita e dal minor numero di malati.


NUOVA IPOTESI - CCSVI

Sin dal 1935 il Dott. Puntam aveva intuito che potesse esserci una correlazione tra malformazioni venose e SM. Aveva chiuso artificialmente delle vene su alcuni cani che avevano poi sviluppato la malattia.
Zamboni ha ripreso qs ed altri studi e per analizzare al meglio le vene ha utilizzato la tecnologia dell’ ecocolordoppler (ECD)arterioso settandola ed adattandola per le vene.
Consideriamo che analizzare le vene è difficile.
La vena ha una parete flaccida che si dilata solo al passaggio del sangue. Ci vogliono strumenti adatti, tanta, tanta esperienza, molto studio e confronto della metodologia prima di poter fare un ECD corretto.
Un ECD venoso corretto non deve durare meno di 60/90 minuti anche se fatto in mani esperte.
Zamboni ha elaborato 5 parametri e per parlare di reale situazione “patologica” bisogna che siano presenti almeno 2 criteri.
Zamboni ha condotto un primo studio su 65 malati di MS e su 235 persone (gruppo di controllo).
Tutti i 65 (100%) avevano malformazioni venose.
Ipotesi è che ci sia una difficoltà di deflusso che crea un sovraccarico di microcircolazione, avviene perciò un travaso che crea depositi di ferro intorno alle placche sclerotiche.
Il ferro è tossico se si trova in un tessuto dove non deve stare (il cervello).

C’è un altro studio effettuato dal Dott. Zivadinov su 1700 persone, studio ancora in corso e per cui abbiamo dei dati preliminari che ci dice che la CCSV I è presente nel 55% dei malati di SM e nel 22% dei sani.

Poi c’è uno studio tedesco su un piccolo numero che dice addirittura che la CCSVI non è presente in nessuno dei malati analizzati.

Quindi torniamo a quanto già detto: FINCHE’ I METODI SONO DIVERSI E NON VENGONO MESSI A CONFRONTO non si possono avere dati certi.

A questo punto sorgono vari interrogativi:
-    La CCSVI è congenita? (CAUSA)
-    E’ un fattore causale? (concausa)
-    E’ un riscontro occasionale?
-    E’ inesistente?
-    E’ una conseguenza del danno neurologico?
-    E’ un fattore che può contribuire a rendere sfavorevole la SM?


Ad oggi a Padova (Prof. Baracchini) è stato condotto un altro studio.
Sono state sottoposte a ECD venoso 50 persone con CIS, con lesioni infiammatorie disseminate evidenziate in risonanza magnetica, e 180 persone di controllo. Il gruppo di controllo era costituito da 50 soggetti sani che concordavano per età e sesso con le persone con CIS, 60 persone con amnesia globale transiente (TGA) e altri 60 soggetti sani che concordavano per età e sesso con le persone con TGA. Le persone che risultavano positive alla CCSVI venivano successivamente sottoposte a venografia selettiva.

Il 52% delle persone con CIS, il 31,8% di tutti controlli sani e il 68,3% dei soggetti con TGA sono risultati avere una o più anomalie evidenziate con l’esame extracranico.

Di questo 52% solo 8 persone (16%) hanno accettato di sottoporsi all’intervento e 7 hanno presentato una VENOGRAFIA NORMALE.

Quindi Padova sembra voler dire che si instaura dopo.


Tutti questi studi, su piccoli numeri e con metodi diversi, ci indicano che urge uno studio univoco.

Ad oggi partiranno due:

1)    FISM/AISM che è solo diagnostico e avrà un campione di circa 1200 persone.
2)    BRAVE DREAMS diagnostico e interventistico.


Il Mondino da un anno ha intrapreso in maniera AUTONOMA uno studio, coinvolgendo altri centri italiani e uno canadese per un totale di 6 centri.

Su tutti i casi analizzati si è trovata la CCSVI nell’87% dei pazienti analizzati.

Da questo studio si è visto che chi aveva la CCSVI ha avuto un esordio in là con l’età, ma anche un EDSS più grave, mentre chi non aveva la CCSVI ha avuto un esordio precoce e un edss meno grave.

Qui si apre quindi il quesito: LA CCSVI provoca la SM? O la SM provoca la CCSVI?

Altro quesito: il paziente presenta anomalie venose. Cosa fare? PTA? Stent si o no?

Attualmente creare un protocollo in questo senso non è indicato. Ricordiamoci che sulle vene è molto difficili intervenire perché hanno una parete elastica.
Bisognerebbe quindi lasciare al Chirurgo Vascolare e al radiologo interventista la libertà di scegliere la strada più giusta per il paziente in base alle condizioni venose dello stesso (per alcuno una PTA potrebbe essere peggiorativa, proprio per le condizioni della parete venosa o il tipo di malformazioni).
Lo stent venoso ad oggi non esiste e quello per le arterie non è adatto. E’ una scelta da fare con rigore e cautela.

E qui bisogna anche considerare che l’effetto mediatico non ha aiutato il paziente. Dare l’idea che una PTA sia sicura e tranquilla non è corretto.

Ricordiamoci che in medicina ci vuole CAUTELA e rigore scientifico.

Non facciamo muro contro muro, questa ipotesi HA una reale rilevanza scientifica, altrimenti non saremmo qui a parlarne.
Ad oggi però non possiamo spingere il paziente a fare un salto nel buio.

Tornando agli interventi, Zamboni ha operato i 65 pazienti e fatto un follow-up di 18 mesi.
L’intervento (PTA) si è condotto abbastanza in tranquillità (solo piccolo ematomi).
Si è anche notato mal di testa post-operatorio.

Follow-up:
-    SM R/R miglioramento della qualità della vita e della fatica
-    SM SP o SM PP blocco della progressione.

Si sono però avute restenosi (4% azygos e 47% giugulari).

Tutti i 65 hanno continuato le terapie.

In questa fase in cui non abbiamo altre conoscenze è quindi importante non interrompere le terapie.
PTA+ sistema immunitario sotto controllo

Altri dati PTA

USA – operati 150 pazienti

-    Miglioramento qualità della vita e fatica

POLONIA – operati 446 pazienti (26 con stent)

-    Miglioramento qualità della vita e fatica

Purtroppo non sono studi in cieco.
Quindi per la medicina non si sa che peso dare.

Ad oggi l’UNICO STUDIO PERCORRIBILE che potrà dare delle risposte certe è il BRAVE DREAMS.

Sarà uno studio randomizzato in cui 2/3 saranno operati e 1/3 subirà solo la flebografia.

Mia domanda: sappiamo che la pallonatura si sente, quindi c’è il rischio che chi subirà solo flebografia se ne accorga e addio cieco.

Risposta: Non dobbiamo sottovalutare il placebo. Anche per i farmaci è così. Chi prendeva interferone sapeva che avrebbe avuto febbre, che la puntura avrebbe bruciato ecc. Anche il gruppo placebo diceva di sentire le stesse cose.
Per cui è probabile che anche chi subisce solo flebografia possa poi dichiarare di avere un “mal di testa” post-operatorio.
Il doppio cieco è comunque una condizione importante per avere delle risposte.

Verranno anche studiati degli END-POINT con miglioramenti misurati e quantificabili.
Ad esempio con RM che vada a valutare se ci sono nuove lesione oppure no.
Anche i PEV (potenziali evocati), potrebbero essere un ottimo strumento di misurazione dei miglioramenti.

Teniamo comunque presente che è difficile che il danno neurologico si riduca, ma che comunque miglioramenti nella fatica e nella qualità della vita sono IMPORTANTISSIMI.

Spazio alle DOMANDE

-    Il Mondino per le PTA come si sta muovendo?
L’ospedale non ha la struttura per poter fare gli interventi in loco. Stiamo prendendo contatti con il Policlinico di Monza, inoltre siamo già in contatto con Varese.
-    Pavia segue il protocollo Zamboni?
Sì per la diagnostica.

-    E per la PTA c’è un protocollo?
Non sarebbe corretto che ci sia. Perché il chirurgo deve essere libero di decidere in base al tipo di malformazioni che è sempre soggettivo. Il mio suggerimento è quello di istituire una “classe” di intervento (come le classi per i farmaci). La classe potrebbe indicare “il paziente è stato sottoposto ad intervento idoneo al tipo di malformazioni presenti ecc..”.
Ritorniamo al concetto che la PTA per alcuni potrebbe non essere la strada corretta.

-    Il protocollo dovrebbe anche standardizzare gli strumenti?
Sì, perché anche per la PTA e per gli interventi gli strumenti devono essere omologati e standardizzati.

-    Quante volte ci si può sottoporre a PTA?
Questa è una risposta che può dare solo il chirurgo vascolare, quello che posso dire è che con la messa a punto dello stent venoso si ridurrebbero il numero di interventi.

A questo punto l’AISM fa una domanda sulle nuove terapie orali.

Bergamaschi si concentra principalmente su FINGOLIMOD, che è stato approvato a Gennaio anche x l'Europa per le forme R/R.
Ad oggi sappiamo che il meccanismo del fingolimod è di sequestrare i linfociti t e b nei linfonodi (quindi il restante sistema immunitario continua a funzionare). Si è avuto un riscontro della diminuzione del numero di ricadute del 60%.
Ad oggi gli effetti collaterali sono:
- bradicardia il 1° giorno di somministrazione nel 5% dei casi trattati
- aumento di rischi infettivi.
- Su 20.000 pazienti ci sono stati 2 casi di morte. Uno per encefalite da herpes simplex e uno x infezione del fegato da herpes zoster.

Il fingolimod ha anche una capacità neuro protettiva e quindi potrebbe essere consigliato anche alle forme PP. Per qs forme, la sperimentazione è in corso ed entro circa 4 anni si avranno risposte certe.

Da tenere presente cmq che se ci sono dei virus latenti nell’organismo il farmaco potrebbe riattivarli.

CLADRIBRINA

Ad oggi il farmaco è bloccato. Perché i rischi sono maggiori rispetto ai benefici.
Il Prof. dice che qs farmaco non lo convince, ma lo preoccupa perché abbatte i linfociti. QS abbattimento viene ottenuto con una sola somministrazione annuale.
Quindi il paziente è contento perché fa una somministrazione all’anno, ma la domanda è: nel momento in cui i globuli bianchi scendono, l’organismo che fa?
(tra le righe mio commento: auguriamoci di non beccare neanche un raffreddore altrimenti….).

Ad ogni modo questi farmaci non saranno alternative ad interferone e copolimero in quanto saranno classificati come farmaci di seconda scelta.

Domanda di uno spettatore sulle staminali:

Risposta: Ad oggi continua ad essere presente il problema del trasferimento di queste cellule sull’uomo. Penso che ci vorranno ancora molti anni prima di avere una risposta.

Il professore ringrazia tutti per la partecipazione e il feeling che lui ha sentito da parte nostra.